PG endekapen neurologikoa eragiten duen eta etiologia ezezaguna duen gaixotasuna da, hortaz, ezin da sendatzeko edo prebenitzeko tratamendurik eman gaixotasun horren aurka. Halere, bere oinarri patologikoa (neurona dopaminergikoak galtzea gai beltzean) eta bere ondorio neurokimikoak (dopamina-eskasia maila estriatalean) aski ezagunak dira joan den mende erdialdeaz geroztik. Hori dela eta, PG da endekapen neurologikoa eragiten duten gaixotasunen artean bere sintomak ondo samar tratatzea duen bakarra. Horretarako, falta den dopamina sendagaien bidez berritzen da. Hala, duela 30 urtez geroztik levodopa (dopaminaren aurrekaria) funtsezkoa izan da PG tratatzeko garaian, eta horri esker gaixoen bizi-itxaropena ia maila normaletaraino luzatu da, bizi-kalitate on samarrarekin gainera.

Hala eta guztiz ere, levodopa bidezko terapiak baditu bere eragozpenak, eta hauek dira garrantzitsuenak:

• Levodopak ez du PGaren pixkanakako eboluzioa geldiarazten edo moteltzen, ez duelako endekapen-prozesuaren etiopatogeniaren gaineko eraginik.
• Levodopak hartzaile dopaminergiko estriatalen estimulazio taupakaria eragiten du ahoz emanez gero, gehienetan ohi denez, eta estimulazio hori baldintza fisiologikoetan gertatzen denaz oso bestelakoa izaten da. Horrek mugimen-arazoak sortzen ditu azkenerako, diszinesiak edo nahigabeko eta ohiz kanpoko mugimenduak, esate baterako.
• Burmuinera iristean dopamina bihurtu eta gero ez dago estriatuaren hartzaile dopaminergikoak eta beste egitura batzuetan daudenak bereizterik, eta horrek ondorio kaltegarriak eragiten ditu azkenean, mugimenarekin lotuta egon gabe ere ezgaitasuna sortzen dutenak berdin-berdin (psikosia, lo egiteko arazoak, etab.).
• Parkinsonen gaixotasuna mugimen-arazoak sortzen dituen gaixotasun dopaminergikoa da nagusiki, baina eragina du beste neurotransmisio-sistema batzuetan ere (serotonina, azetilkolina, noradrenalina…) eta ledovopak ez du inongo eraginik horien gainean. Sistema anitzeko gaitz honek levodopari erantzuten ez dioten hainbat sintoma eta zeinu agertzea eragiten du, hala nola, depresioa, dementzia, sialorrea, erorketak… PGaren fase oso aurreratuetan agertzen dira halakoak, baina gaixoen bizi-kalitatea baldintzatu egiten dute.

Bai, noski. Izan ere, 2004ko gaixoak 1995ek zituztenez guztiz bestelako tratamenduak hartzen ari dira, mugimen-arazoak sortzea galarazteko batez ere. Hala, levodoparen erabilera atzeratzeko joera nagusitu da eta ahalik eta dosi txikienetan erabiltzekoa (450 mg/d), agonista dopaminergikoekin batera, mugimen-arazoak sortzea galarazteko. Hemen oso lagungarria izango litzateke bere batez besteko iraupen plasmatikoa luzatuko luketen levodopa-formulazioak edukitzea, horrela, hartzaileak modu jarraituagoan suspertzeko. Litekeena da levodoparen eta entakaponeren konbinazioak betekizun hori betetzea, PG duten animaliei egindako azterketetan ikusi denez. PG duten pertsonei buruzko ikerketa bat egiten hasi dira orain dela gutxi, laborategian lortutako emaitzak erreplikatzeko.

Gaur egun ez dago eragin neurobabesle garbia duela frogatu den tratamendu farmakologikorik. Neurobabesa kontzeptuak (edo PGaren eboluzioa aldatzeko estrategiek) PGaren aurrerapena atzeratzea dakar, gai beltzean gertatzen ari den endekapen-prozesua geldiaraziz edo motelduz. Baina horretarako, hobeto ezagutu beharko genuke gaixotasunaren etiopatogenia edo, bestela esanda, neurona dopaminergikoen heriotza eragiten duten mekanismoak. Eta horren gaineko ezagutza ez da erabatekoa. Gainera, gauzak areago zailtzeko, litekeena da neuronen heriotza eragiten duten mekanismoak bat baino gehiago izatea, eta mekanismo horiek bakarka naiz beste batzuekin batera aritzea.

Aurrekoa gogoan hartuta, ulertzekoa da maila bakar batean eragiten duen sendagai batek ezin eragin handirik izatea. Horregatik, babesteko gaitasuna duten sendagai-koktelak behar izango direla aurreikusten da. Merkatuan badira oso onak ematen duten zenbait sendagai (selegilina, agonista dopaminergikoak), beste batzuk interneten erosi daitezke urre-prezioan (Q10 koentzima, kreatina) eta beste batzuk laster merkaturatzekoak dira (rasagilina). Azken sendagai horrekin saiakuntza klinikoak egiten hasiko gara gu hemendik gutxira.

Agerikoa denez, tratamendu-estrategien eragin neurobabeslea frogatu ahal izateko metodologia egokiagoa duten saiakuntza klinikoak egin beharra dago. Horrez gain, ez dago adierazle biologiko fidagarririk PGaren aurrerapena neurtzeko, eta hori premia-premiazkoa zaigu.

Biologia molekularrean lortutako aurrerapenei esker, batetik, eta zelula amen erabilerak gaixotasunaren etiopatogenia ezagutzeko, sendagaiak eskala handian frogatzeko eta geneak garraiatzeko ematen dizkigun aukera izugarriei esker, bestetik, datozen urteotan berebiziko aurrerapenak izango ditugula iragarri dezakegu. Dagoeneko baditugu gene-terapiaren inguruko hasiera-hasierako zenbait datu, neurogenesi dopaminergikorako funtsezkoak diren transkripzio-faktoreak kudeatu eta ubikitina-proteasoma sistema bultzatzeko.

Levodopaz gain, agonista dopaminergikoak ditugu, hau da, hartzaile dopaminergikoen gainean zuzenean eragiten duten sendagai batzuk. Bromokriptina, lisuridea, pergolida eta kabergolina agonista ergotikoak dira (LSDren antzeko egitura-uztaia dute). Pramipexolea eta ropinirolea agonista ez-ergotikoak dira. Ahulagoak dira levodopa baino. Ez dago sendagai horiek alderatuz egindako azterketarik, baina, farmakologikoki oso desberdinak izan arren, ez dago alde handirik eguneroko jardun klinikoan. Kabergolinak batez besteko iraupen luzea du eta hartualdi bakar batean hartu daiteke. Pramipexolek depresioaren aurkako eragina eta eragin antitremoriko berezia omen du. Ropinirolek eraginkortasun-erreserba (dosi eraginkorren eta gehienezko dosien arteko aldea) handia du. Bere eragin txarren artean urdail eta hesteetakoak, bihotz-hodietakoak eta psikiatrikoak nabarmentzen dira. Berriki pergolidarekin azaldu diren bihotzeko balbulopatiak eragiteko arriskua kezkagarria da, baina baliteke hori ergotiko guztiekin gertatzea. Kontuan izan behar da lo-krisiak eragin ditzakeela, baina gehienetan logura agertzen da aurretik.

Apomorfina batez besteko iraupen oso laburreko agonista da, baina indar handikoa. Oso azkar du eragina mugimenaren gainean (5-15 minuturen buruan) baina oso laburra (60-90 minutu ingurukoa). Ezin da ahoz eman, giltzurrunetako arazoak sortzen dituelako. Larruazalpetik ematen da, bi modutan: penject bat erabiliz (dosi zehatzeko luma, gaixoak mugimen-blokeoetatik ateratzeko) edo larruazalpeko infusio jarraitu baten bidez. Emaitzak izugarriak dira, batzuetan sortzen diren noduluak eragozpen bihurtzen ez badira. Oso garestia da.

Levodoparen eta entakaponaren konbinazioa konprimitu bakar batean merkaturatu da berriki. Horrela, levodoparen zinetika periferikoari etekin handiena atera nahi zaio, bere bioerabilgarritasuna areagotu eta levodopa gehiago iristeko burmuinera. Eraginkorra da mugimen-gorabeherak daudenean. Oso azkar du eragina eta gorputzak oso ondo onartzen du. Gernua koloreztatu egiten du.

Eragin dopaminergikoa duten beste sendagai batzuk ikertzen ari dira gaur egun (levodopa etil-esterra eta metil-esterra, levodopa-infusioa duodeno barruan, dopamina garraiatzailearen inhibitzaileak -brasofensina adibidez-, egonkortzaile dopaminergikoak, D1 hartzailea aukeratzen duten agonista dopaminergiko berriak, txatal transdermikoen bidez emateko agonistak -rotigotina edo lisuridea, esaterako-, etab.). Rigotina-txatalekin izan dugun esperientzia oso ona izan da eta ikerketan parte hartu dutenen sintomak izugarri hobetu dira. Arazo burokratikorik sortzen ez bada, 2007 hasierarako egongo da botiketan. Bestalde, bi saiakuntza kliniko egiten hasiko gara laster NS2330 eta SV308 sendagaiekin. Biak ere interesgarriak dira transmisio dopaminergikoa bultzatzen dutelako.

Zorionez bai. Esaten genuenez, PGak neurotransmisioko beste sistema batzuk ere kaltetzen ditu, batzuk endekapen-prozesuaren ondorioz eta beste batzuk gaixotasunak gongoil basaletan sortzen duen desoreka funtzionalaren ondorioz.

Jarduteko mekanismo desberdineko sendagai ugari frogatu ditugu. PG duten animalietan egindako saiakuntzen emaitzak onak izan dira, baina klinikara eramatean ez dira hain onak. Hori gertatu da istradefilinarekin (adenosinaren A2A hartzaileen antagonista), glutamikoaren zenbait antagonistekin (riluzolea, remazemida, destrometorfanoa, ifenprodiloa), CB1 hartzaile kanabinoideen antagonistekin (nabilona) edo alfa2 hartzaile adrenegikoaren antagonistekin (idazoxana eta fipamizolea, adibidez). Desberdintasun horien arrazoi nagusiak hauek dira: animalietan ikusten dena baino konplexuagoa dela PG, batetik, eta sendagai horien eragina jasotzen duten sistemak nonahikoak direla, bestetik. Horren ondorioz ez dago zehaztapenik, eta horrek ondorio kontraesankorrak eta oso kaltegarriak sortzen ditu. Ezustekorik ezean, istradefilina eta talampanela bi urte barru merkaturatuko dira. Baina merkatura iritsi aurretik sendagai horiekin lan egiteko aukera izango dugu 2006ko urtean zehar.

Diszinesiak (nahigabeko eta ohiz kanpoko mugimenduak) ezgaitasun handia eragin dezakete. Halakoetan, kirurgia oso eraginkorra izaten da batzuetan. Era berean, sendagai berriak frogatzen ari dira, sarizotana adibidez. Sendagai horrek oso emaitza onak utzi ditu berriki egindako ikerketa batean.

Nire iritziz, datozen urteotan "oparotasunaren adar" moduko bat biziko dugu, eta sendagai asko saiakuntza klinikoko III. faseraino iritsiko dira gutxienez. Zailagoa da, ordea, haietako zenbat merkaturatuko diren zehaztea. Hemen ere bioteknologia lagungarria izan daiteke sendagaien sintesia hobetzeko, jomugak hobeto zehazteko aukera emateaz gain gaur egun iristezinak diren molekuletan eragina izatea ahalbidetu dezakeelako (zinasa-sistemak eta zelulen arteko bigarren mezulariak). Zelula amek ere berebiziko garrantzia izango dute sendagaien garapenean. Ikerlanen batean agerian gelditu denez, sendagai asko aldi berean ikertzeak kostuak merkatu eta prozesuak bizkortu egiten ditu, gainera. Azkenik, farmakogenetikak eta farmakogenomikak (orain suspertzen ari diren bi jakintza-alor berri) nahierara egokitutako tratamenduak garatzeko aukera emango dute, sendagai batek gaixo bati ekarriko dizkion onuren eta eragingo dizkion kalteen arabera egokituz sendagaia gaixoari, haren hornidura genetikoari jarraiki. Era berean, txerto baten zain jarraituko dugu. Animaliekin esperimentazio modura frogatutako txerto baten inguruko lehen emaitzak argitaratu dira orain dela gutxi, eta oso onak izan dira emaitza horiek.